A prasterona, também conhecida como dehidroepiandrosterona, juntamente com sua forma sulfatada, sulfato de dehidroepiandrosterona, são os hormônios esteróides mais abundantes no organismo humano e são importantes precursores na biossíntese de andrógenos e estrógenos.
Além de ser substrato para outros esteroides, a dehidroepiandrosterona em níveis fisiológicos está implicada em uma série de outras funções no organismo, incluindo bem-estar psicológico, desempenho cognitivo e condicionamento físico – como força muscular e densidade óssea – além de ações anti-inflamatórias e imunomoduladoras.
Aspectos fisiológicos
A síntese de dehidroepiandrosterona ocorre no córtex das glândulas adrenais, especialmente na zona reticular, em resposta ao estímulo hormonal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Assim como os demais hormônios esteroidais, a etapa inicial do processo de biossíntese de dehidroepiandrosterona, também conhecido como esteroidogênese, compreende a conversão do colesterol em pregnenolona, reação que ocorre em nível mitocondrial.
A dehidroepiandrosterona circulante encontra-se predominantemente como sulfato de dehidroepiandrosterona, forma hidrofílica de armazenamento. A dehidroepiandrosterona é rapidamente metabolizada e excretada do sangue possuindo um tempo de meia vida curto de aproximadamente 1 a 3 horas, enquanto que o sulfato de dehidroepiandrosterona, devido à maior afinidade com a albumina, é metabolizado muito mais lentamente, possuindo tempo de meia vida de 10 a 20 horas. O sulfato dehidroepiandrosterona pode ser convertido novamente à dehidroepiandrosterona – forma biologicamente ativa do hormônio - no fígado, rins e gônadas e então metabolizada à testosterona, estrógenos e outros esteróides, de acordo com a expressão de enzimas específicas de cada tecido. Alguns tecidos, como o cérebro, têm se mostrado responsivos também à forma sulfatada.
O equilíbrio entre o armazenamento e metabolismo da dehidroepiandrosterona é determinado pela ação das enzimas sulfatases e sulfohidrolases.
O pico de secreção de dehidroepiandrosterona ocorre no início da vida adulta, entre os 20 e 25 anos de idade e após esse período as concentrações plasmáticas decaem progressivamente, de forma que aos 70 anos, a produção seja entre 10% e 20% daquela encontrada em adultos jovens. Algumas diferenças entre gêneros relacionadas aos níveis de dehidroepiandrosterona e sulfato de dehidroepiandrosterona circulantes têm sido apontadas, especialmente em mulheres na pós-menopausa, na qual a dehidroepiandrosterona se torna o principal precursor dos esteroides sexuais.
Neste sentido, nos últimos anos a literatura tem evidenciado os benefícios da suplementação de prasterona em diferentes populações.
Mecanismo de ação
Os mecanismos exatos pelos quais a dehidroepiandrosterona exerce suas ações ainda não foram completamente elucidados. Contudo, tem sido demonstrado que a dehidroepiandrosterona age indiretamente em tecidos-alvos como precursora para a formação dos hormônios esteroides, como estrógenos e testosterona, sendo esta conversão relacionada com as enzimas esteroidogênicas expressas no tecido. Dos andrógenos totais produzidos na próstata de homens adultos, 50% derivam deste precursor adrenal, ao passo que em mulheres, essa relação é de 75% dos estrógenos para período anterior a menopausa e 100% na pós-menopausa.
Efeitos diretos da dehidroepiandrosterona também têm sido descritos, uma vez que a dehidroepiandrosterona tem sido capaz de desencadear mecanismos de sinalização celular pela ligação aos receptores de membrana, receptores celulares não específicos ou ainda pela interação com proteínas plasmáticas. Estes achados evidenciam o conceito de que alguns dos efeitos da dehidroepiandrosterona são independentes da sua conversão a andrógenos ou estrógenos. Como exemplo, podem ser citadas as ações da dehidroepiandrosterona como neuroesteróide, exercendo efeitos neuroprotetores e neurotróficos ao modular os receptores dos sistemas de neurotransmissão.
Além disso, efeitos sobre a função de células endoteliais com atividade vasodilatadora e a interação com os diferentes tipos celulares e enzimas associados ao sistema imune, também têm sido descritos como respostas diretas estritamente relacionadas à dehidroepiandrosterona no organismo.
Memória e humor em homens saudáveis
Vinte e quatro homens saudáveis, com idade entre 18 e 40 anos, receberam uma dose de 150mg de prasterona ou placebo 2 vezes ao dia durante 7 dias e os foram avaliados os efeitos sobre o humor e a memória usando testes específicos, assim como os níveis de cortisol salivar. Foi possível observar uma melhora no humor e na memória, assim como a identificação da área cerebral recrutada para a recuperação da memória ativada mais precocemente no grupo que recebeu prasterona em relação ao grupo placebo. Os níveis de cortisol noturno também reduziram nos indivíduos que receberam prasterona.
Restauração dos níveis fisiológicos em idosos
O efeito da suplementação de prasterona foi avaliado em 280 mulheres e homens com idade entre 60 e 79 anos de idade que receberam 50 mg ao dia durante um ano. Os níveis de dehidroepiandrosterona foram restaurados aos níveis encontrados em adultos jovens em ambos os sexos. Nas mulheres, foi possível também observar uma elevação nos níveis de testosterona e estradiol, que refletiram ainda em melhora do turnover ósseo, com diminuição da atividade dos osteoclastos, aumento da libido e melhora nos aspectos cutâneos, como hidratação, espessura e uniformidade. Não foram observados efeitos indesejáveis da administração desta dose ao longo de um ano.
A administração de prasterona 100 mg durante 6 meses em homens e mulheres com idade entre 60 e 65 anos demonstrou reparar os decréscimos dos níveis circulantes de dehidroepiandrosterona relacionados à idade. Diferenças nos parâmetros avaliados em resposta à administração de dehidroepiandrosterona foram refletidas pelo gênero, de forma que em mulheres foi possível observar aumentos nos níveis de testosterona, androstenediona e IGF-1, ao passo que em homens as alterações na composição corporal foram mais evidentes, como o aumento da massa magra e da força muscular e redução do percentual de gordura corporal, mesmo sendo comum às mulheres o aumento no IGF-1.
A densidade mineral óssea e a composição corporal foram avaliadas em mulheres e homens com idade média de 74 anos que receberam 50 mg de prasterona durante 6 meses. A reposição de prasterona foi capaz de restaurar os níveis baixos de dehidroepiandrosterona em decorrência da idade, bem como aumentar a densidade mineral óssea avaliada na região da lombar, reduzindo gordura corporal e aumentando os níveis de massa livre de gordura. O tratamento foi bem tolerado pelos indivíduos, sem a ocorrência de efeitos adversos significativos.
A suplementação da prasterona 50 mg em associação à vitamina D 650 UI e cálcio 700 mg foi avaliada em homens e mulheres com idades entre 65 e 75 anos durante dois anos sobre parâmetros como densidade mineral óssea da coluna lombar e marcadores de remodelação óssea, bem como as concentrações de hormônios. Somente em mulheres foi possível observar um aumento na densidade mineral óssea na coluna e uma redução nos marcadores de remodelação óssea ao longo do estudo. A testosterona e o estradiol aumentaram em ambos os gêneros, e nas mulheres houve ainda um aumento na concentração sérica de IGF-1. A prasterona quando associada à vitamina D e o cálcio pode prevenir e melhorar a osteopenia em mulheres.
O efeito da administração de 50 mg ao dia de prasterona foi avaliada sobre a função cognitiva de 24 mulheres na pós-menopausa, com idade entre 55 e 80 anos. Além das avaliações relacionadas às tarefas mnemônicas, foram quantificados os níveis séricos de dehidroepiandrosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, testosterona, estrona e cortisol. A administração de prasterona aumentou os níveis séricos dos parâmetros hormonais, exceto o cortisol, bem como melhorou o desempenho cognitivo frente às tarefas executadas no estudo.
Em mulheres idosas, com idade entre 65 e 90 anos, que apresentavam comprometimento cognitivo leve a moderado detectado através de ferramentas de avaliação do desempenho cognitivo, a administração de 25 mg ao dia de prasterona por seis meses, foi capaz de aumentar os escores cognitivos, principalmente fluência verbal, melhorando também o desempenho das atividades básicas de vida diária.
A suplementação com prasterona foi capaz de reduzir significativamente a adiposidade abdominal, melhorando também a sensibilidade à insulina, assim como reduzindo os níveis plasmáticos de triglicerídeos e a expressão de citocinas inflamatórias, quando avaliada em homens e mulheres com idade entre 65 e 75 anos na dose de 50 mg ao dia durante 12 meses. Os mecanismos subjacentes a este processo podem estar relacionados à ativação direta do PPARα - um fator de transcrição nuclear envolvido na regulação do metabolismo de lipídios e da inflamação - pela prasterona e que é comum aos fibratos utilizados clinicamente no manejo das hipertrigliciridemias, sem a ocorrência dos efeitos colaterais característicos.
Em idosos saudáveis com faixa etária entre 60 a 79 anos e que apresentam níveis relativamente baixos de dehidroepiandrosterona associados ao envelhecimento fisiológico, a dose de 50 mg ao dia demonstrou ser segura e potencialmente eficaz.
Saúde cardiovascular
A rigidez arterial é um fenômeno complexo caracterizado pela diminuição da complacência das grandes artérias que ocorre com o envelhecimento, assim como a diminuição dos níveis circulantes de dehidroepiandrosterona. Neste sentido, a administração de 50 mg de prasterona a homens e mulheres entre 65 e 75 anos, demonstrou reverter em parte esta condição, possivelmente por mecanismos anti-inflamatórios, reduzindo este fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
O efeito da suplementação de prasterona 25 mg ao dia durante 12 semanas foi avaliado em homens hipercolesterolêmicos com idade média de 54 anos, sobre parâmetros como função endotelial, sensibilidade à insulina e concentração sérica do fator endotelial PAI-1, inibidor do fator ativador de plasminogênio 1, que suprime a fibrinólise e pode estar relacionado à doença coronariana. Foi possível observar que a suplementação de prasterona melhorou tanto a função endotelial quanto a sensibilidade à insulina e reduziu a concentração de PAI-1, minimizando a ocorrência de doenças cardiovasculares nesta população.
Composição corporal
Cinquenta e seis homens e mulheres com idade média de 71 anos e níveis séricos de dehidroepiandrosterona diminuídos em função da senescência, receberam 50 mg ao dia de prasterona ou placebo durante 6 meses e foram avaliados quanto às mudanças na adiposidade abdominal. Foi possível observar uma redução na deposição de gordura abdominal e visceral, de forma que a suplementação com prasterona pode desempenhar um papel na prevenção e tratamento deste fator de risco associado à síndrome metabólica.
O envelhecimento fisiológico promove uma um decréscimo progressivo na força e na massa muscular, impactando negativamente sobre a funcionalidade e qualidade de vida do idoso. Neste sentido, a administração de 10 mg de prasterona a homens e mulheres com faixa etária entre 65 e 78 anos, em associação ao treinamento de resistência muscular, foi capaz de promover um aumento na massa e força muscular nestes indivíduos idosos.
Adultos jovens masculinos com idade entre 22 e 25 anos que receberam 400 mg de prasterona 3 vezes ao dia, apresentaram redução do percentual médio de gordura corporal, sem alterações antropométricas, sugerindo um aumento na massa muscular. Nestes indivíduos foi possível observar, adicionalmente, uma redução nos níveis séricos de lipoproteína de baixa densidade (LDL).
Fertilidade feminina
A fertilidade feminina diminui com o avanço da idade, devido à depleção folicular progressiva e à redução da qualidade oocitária, processo conhecido como redução da reserva ovariana. Neste sentido, a suplementação com prasterona parece ter um papel relevante na fisiologia ovariana e no crescimento folicular, evidenciado em inúmeros trabalhos nos quais o aumento das taxas de gravidez espontânea e o sucesso na fertilização in vitro foram demonstrados.
Função sexual e sintomas da menopausa
Fisiologicamente, o envelhecimento pode cursar com queda na produção de androgênios em ambos os sexos, culminando com a redução do desejo sexual, dentre outros aspectos. Neste sentido, a suplementação com prasterona em doses entre 50 e 100 mg ao dia demonstrou melhorar significativamente os aspectos orgânicos e psicológicos relacionados à disfunção sexual associada ao envelhecimento, melhorando fatores como interesse, qualidade e frequência sexual, assim como excitação, orgasmo e lubrificação. Os efeitos mais pronunciados foram encontrados em mulheres na peri e pós menopausa, sendo que em homens os achados foram discretos e pouco consistentes. Considerando a baixa incidência de efeitos colaterais, mesmo em estudos em longo prazo, a prasterona tem sido uma alternativa importante no tratamento de implicações da senescência sobre a sexualidade.
As mulheres na pós-menopausa costumam ser acometidas por uma série de sinais e sintomas relacionados diretamente à diminuição dos níveis hormonais e associados com as mudanças físicas da vulva, vagina e trato urinário inferior. Sintomas genitais, como secura, ardor e irritação e sintomas sexuais, como falta de lubrificação, desconforto ou dor, assim como sintomas urinários podem estar presentes, impactando negativamente sobre a qualidade de vida dessas mulheres.
A aplicação intravaginal de prasterona (6,5 mg/óvulo) em mulheres na pós-menopausa foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration) em 2016 para tratamento da dispareunia moderada à grave (dor ou desconforto durante a relação sexual) associada à atrofia vulvar e vaginal. O tratamento avaliado em longo prazo demonstrou ser seguro, em função da ação estritamente local, sem ocorrência de efeitos colaterais relevantes e alterações nos níveis séricos de outros esteroides sexuais. Outros parâmetros relacionados à função sexual, como interesse sexual, também melhoraram com o uso de prasterona nesta condição, assim como a espessura e composição do epitélio vaginal e equilíbrio do pH da região.
Insuficiência adrenal
A reposição com prasterona em pacientes portadoras de insuficiência adrenal primária ou secundária tem demonstrado efeitos benéficos sobre o humor e a sexualidade e redução da fadiga pela restauração dos níveis circulantes de dehidroepiandrosterona ao nível fisiológico de adultos jovens. Em mulheres com deficiência androgênica, a administração de prasterona demonstrou restaurar os baixos níveis de androgênios circulantes, como testosterona, e aumentar os níveis de IGF-1.
A prasterona não deve ser estabelecida como tratamento padrão nesta condição, devendo ser utilizada especialmente em indivíduos nos quais o bem-estar e libido se mantenham prejudicados, mesmo com o uso de corticoides. Em geral, o tratamento é iniciado com uma dose de 25 mg administrada pela manhã e podem ser necessários alguns meses para que se reconheçam os efeitos benéficos desta suplementação.
Na insuficiência adrenal, o objetivo da terapia com prasterona é restaurar um estado fisiológico normal, enquanto nos idosos o objetivo da terapia com prasterona seria elevar as concentrações àquelas de uma população mais jovem.
Outras evidências
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune que afeta múltiplos sistemas orgânicos e que ocorre predominantemente em mulheres em idade fértil. O tratamento é feito com corticoides que podem suprimir o córtex da adrenal e a consequente secreção de dehidroepiandrosterona.
Em geral, níveis mais baixos deste precursor hormonal são encontrados nestas pacientes. Dessa forma, a administração de prasterona em doses de 20 a 30 mg por dia em pacientes acometidas por LES e em tratamento com corticoides melhorou significativamente os escores de qualidade de vida associados à saúde, como bem-estar mental e sexualidade. O tratamento foi bem tolerado e com poucos efeitos colaterais. Os sinais e os sintomas da doença também foram estabilizados pela administração de 200 mg ao dia de prasterona em mulheres com LES.
Estudos pré-clínicos em modelos animais e celulares têm demonstrado o potencial efeito condroprotetor da prasterona em osteoartrite (OA), condição articular degenerativa acompanhada de processo inflamatório, que compromete a qualidade de vida nos pacientes acometidos. Mais estudos estão sendo conduzidos com o intuito de demonstrar a atividade limitante da prasterona sobre a progressão da OA. A aplicação tópica de prasterona foi avaliada sobre o envelhecimento cutâneo em mulheres na pós-menopausa com idade entre 60 e 65 anos. Embora a estrutura geral da epiderme não tenha sido significativamente alterada quando avaliada por microscopia de luz, foi possível observar através de ferramentas imunohistoquímicas um aumento na expressão de RNAm dos pró colágenos do tipo 1 e 3 e na expressão da proteína de choque térmico Hsp47, também envolvida na biossíntese de colágeno.
A prasterona aplicada topicamente demonstrou potencial no tratamento do envelhecimento da pele, contudo, são demandadas mais avaliações para esta finalidade clínica.